【专题】华法林专题

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【专题】华法林专题

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2008-07-05 13:07

华法林
华法林

华法林的临床应用
一、作用机制华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。< P class=MsoNormal style="TEXT-INDENT: 24pt; mso-layout-grid-align: none">华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶***清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。
二、药效学和药代动力学华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。
三、华法林的监测损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa），同时因子III/VIIa复合物还激活因子IX，对凝血瀑布反应起放大作用。华法林影响与外源性凝血***有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血***的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血***，计算血浆发生凝固的时间，PT越长，凝血因子受抑制的程度越明显。临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。虽然同一份血浆使用不同试剂测得的PT不同，但如采用INR结果都是一样的。原则上ISI越接近1越好，如果ISI较大，那么PTR较小的误差也会导致INR很大的变化，即误差被放大了。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等血栓并发症。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。
四、华法林的用药和剂量调整中国人华法林的初始剂量建议为3mg，3mg是使用华法林后INR维持2.0~3.0之间，中国人平均或者比平均稍低的华法林维持剂量；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2~2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6~2.5。不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量步减达至达到目标INR的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。华法林的应用应该严格掌握适应症，寻找可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。
五、影响INR的部分因素某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学，如：（一）广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；（二）抗血小板药物可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法令的浓度增高，作用增强；（四）水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；（五）巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法令的代谢，使其作用减弱；（六）口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法令的作用减弱。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。)
六、华法林抗凝治疗的适应症
（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。二）非瓣膜病性房颤：多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人，与安慰剂比较，华法林使脑卒中的危险下降68％，大出血的发生率没有显著性增加，抗凝降低死亡率33％。阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降21％，效果不及华法林。在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞）47％，脑卒中危险下降66％，抗凝组没有病人发生脑出血。阿司匹林只降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与安慰剂对照组比较无统计学差异。年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林

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2008-07-05 13:08

华法令

林对于这类病人获益明显大于风险。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6~2.5。所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。有脑卒中或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12％。年龄65~75岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。强烈推荐有适应症的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。
（三）电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5％，因此建议药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。
（四）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华法林（INR 2.5～3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。如果中等剂量的华法林（INR 2.0～3.0）加阿司匹林，效果好于任何一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。（五）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础之上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素4~5日以上或连续2日INR32.0，停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2.0~3.0。对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子V Leiden）和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。七、使用口服抗凝药物出血处理口服抗凝药物（华法林）在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。合理用药和监测，严重出血（尤其脑出血）事件少见，与安慰剂或者不用华法林比较没有显著性增加。使用口服抗凝药物脑出血的发生率非常低，总体上年发生率0.5％或更低，与阿司匹林比较无显著性差别，出血事件与INR增高和年龄相关。75岁以上老年病人发生率稍有增加，但国际上BAATAF和SPAF III两个试验显示，抗凝治疗维持国际标准化比值（INR）1.5～3.0对此人群既安全，又能有效减少脑卒中的危险，对此人群建议起始剂量从每日2mg开始，注意加强宣传教育、随访和监测。口服抗凝药物轻度出血的情况多于阿司匹林。常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药1~2次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝、肾功能不全和同时应用抗血小板药物等。 INR增高或出血的处理（供参考）：据观察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。1．如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR（如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。2．如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 2~4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。3．如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血风险，应考虑减低INR至2.0~2.5；在房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1.5~2.0，或改为口服阿司匹林。八、华法令的禁忌症（一）、妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝素，12以后可以使用华法林。（二）、近期或打算进行下列手术：1．中枢神经***2．眼部手术3．大的创伤性手术（三）、出血或者出血倾向1．胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2．血液***疾病3．视网膜疾病4．脑出血5．颅内动脉瘤6．主动脉瘤或者主动脉夹层7．心包积液8．细菌性心内膜炎（四）、先兆流产、先兆子痫和子痫（五）、缺乏PT/INR监测设备（六）、无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合（七）、经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤（八）、腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作（九）、重度高血压或血压不能控制（十）、对华法令或其他双香豆素类过敏九、长期口服抗凝剂的手术问题如病人遇择期或急诊手术，应在手术时将INR降至1.0~1.5的水平。方法有4种：（一）术前停华法令4~5日，术后恢复，并加用低剂量肝素（5 000U皮下注射）；（二）术前停华法令4~5日，代之以术前使用低剂量肝素5 000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素，术后使用低剂量肝素（或低分子肝素）和华法令；（三）术前停华法令4~5日，代之以全剂量肝素或低分子肝素，如为静脉肝素，则于术前5小时停用；（四）术前4~5日开始降低华法令剂量至INR 1.3~1.5，术后恢复华法令，并可辅以低剂量肝素。如果非瓣膜病性房颤患者准备手术，手术出血的风险又较大，那么停用一段时间的华发林也是可以接受的，但术后应按照要求恢复使用华发林；如果是机械瓣换瓣，尤其伴房颤的患者，不可以出现抗凝的真空，应按照以上（三）执行。

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2008-07-05 13:12

使用华法林的注意事项：

（1）主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。用药期间应定时测定凝血酶原时间，应保持在25～30秒，凝血酶原活性至少应为正常值的25％～40％。不能用凝血时间或出血时间代替上述二指标。无测定凝血酶原时间或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。凝血酶原时间超过正常的25倍（正常值为12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15％以下或出现出血时，应立即停药。严重时可用维生素K，口服（4～20mg）或缓慢静注（10～20mg），用药后6小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。
　　（2）手术后3天内、妊娠后期、哺乳期、有出血倾向患者（如血友病、血小板减少性紫癜）严重肝肾疾病，活动性消化性溃疡，脑、脊髓及眼科手术患者禁用。
　　（3）以下情况须慎用：恶痛质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等。
　　（4）在长期应用最低维持量期间，如需进行手术，可先静注维生素K1150mg，但进行中枢神经***及眼科手术前，应先停药。胃肠手术后，应检查大便潜血。

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2008-07-05 13:13

　△ 为什么要用到华法林?

　　大部分血管的狭窄性疾病与血液的高凝状态有关。血液凝集形成血栓后，固定在局部导致该处的血管堵塞或狭窄，脱落则造成远处血管栓塞，共同结果是血栓后面的血管血流减少甚至消失，轻者组织缺血（如心绞痛），重者发生坏死（如心肌梗死、脑中风）。华法林的作用就是改变血液的高凝状态，防止血栓形成。长期口服华法林能预防中风、心梗、静脉血栓等血栓栓塞性疾病。

　　△ 华法林为什么能抗凝

　　维生素K是肝脏制造凝血因子的原料，华法林能竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。服药后一般半天后起效，1～2天达抗凝高峰，维持3～6天。

　　△ 哪些人应该服用华法林

　　华法林的主要作用是抗凝，适用于那些需要长期持续抗凝的患者，

　　△ 包括以下几类：

　　┭ 心肌梗死行溶栓或支架治疗患者，需要长期抗凝保持血管通畅者。

　　┭ 房颤病人，需要长期抗凝防止心房内血栓形成。

　　┭ 瓣膜病变病人或者瓣膜手术后患者，防止瓣膜上血栓形成。

　　┭ 深静脉血栓形成患者溶栓治疗后，需要长期抗凝防止再次出现血栓。

　　┭ 脑梗塞患者治疗，预防用药最常见的不良反应是出血。

　　＊注意正常剂量的华法林能抗凝，过量了就容易导致各种出血。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道，如发生在脑内，结果是灾难性的。最早期、最常见的表现是早晨刷牙时出现牙龈出血。出血一旦发生，就不得不减量、停用华法林，有时甚至使用止血药。华法林过量导致的后果，远不是出血本身造成的，而是抗凝不能继续引起的，冠脉、颈动脉、脑内的动脉都可能再次发生堵塞。老李就是这样吃了大亏。

　　比较少见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死。一次大剂量口服时尤其危险。

　　△ 如何监测、调整药物

　　长期口服华法林时，必须定期监测，不断调整。监测的指标主要是INR（国际标准化比值）。治疗时一般要求INR为2.0～3.0。INR过低，没有充分发挥抗凝的效果，需要加量。INR过高，则有出血的风险，需要减量。因为服用华法林需5～7日后疗效才可稳定，因此一般要求两周内要每周测两次INR，直到INR调整满意，之后可每个月查一次。查INR对设备的要求不高，一般医疗单位都能检测。

　　△ 调整用量需精准

　　为了达到理想的抗凝力度，经常会调整至一天口服一片半、一片加1/3，甚至一片加1/4；而华法林的剂量和INR的比值不是正比关系。这时，准确的分片就非常重要，如果本来每天只要一片加1/3，而这1/3分得较大，实际上接近半片，长期服用，就可能过量，导致出血。

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• 【资源】“生病了”的25种说法

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2008-07-05 13:15

华法林

【拉丁名】

Warfarin

【别名】

苄丙酮香豆素钠

【作用和用途】

本品是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。

主要用于防治血栓栓塞性疾病。

【用法】

口服，成人：第1日5～20mg，第二日起改为维持量，每日2.5～7.5mg。

【副作用及注意事项】

服用过量易引起出血。禁忌症同肝素。孕妇禁用。
华法林可以透过胎盘屏障，引起胎儿的骨骼发育迟缓（正在实验中...但是肯定可以穿过胎盘屏障。)

【如有下列情形应先停药并立即至医院诊治】

1. 刷牙时或割伤後流血不止刷牙时或割伤后流血不止
2. 无故瘀伤且范围扩大无故瘀伤且范围扩大
3. 咳血，吐血，血尿，血便或黑便咳血，吐血，血尿，血便或黑便
4. 严重头痛，胃痛严重头痛，胃痛
5. 女性生理期期间，月经量过多女性生理期期间，月经量过多
6. 女性若有怀孕计画，要先告知医师女性若有怀孕计画，要先告知医师

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