转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤主体，在与原发肿瘤不相连或较远部位组织器官继发生长出的一个或多个肿瘤，而这一新生长的肿瘤与原发肿瘤的病理组织类型基本相同，转移的途径有淋巴、血管、种植等。
“转移”一词最初由一位法国医生JC Recamier于1829年在其“癌症研究”的论文中提出的，他从解剖角度证明转移瘤是由血循环、淋巴运行至机体其它部位的癌细胞引发的。对扩散的最新研究揭示，肿瘤细胞的入侵转移是一多步骤、多因素参与的复合生理过程。影响肿瘤扩散的因素与癌细胞的活性、分化程度有关，主要包括DNA含量、细胞凋亡、原癌基因的激活、抑癌基因的失活、细胞标记物的特性强弱、激素水平的高低等等。
本帖的目的就与肿瘤转移相关的分子机制、诊断、预防和治疗等新进展进行讨论。

肿瘤扩散的细胞行为

在肿瘤细胞转移过程中，脱离原发部位的肿瘤细胞只有极少数，即不到万分之一能够得以存活而开始形成新的肿瘤群。肿瘤本身提供新的血管以滋养其迅速扩散的瘤体生长，由于肿瘤内部所形成的血管是泄漏的，所以癌细胞很容易穿过这些血管壁。肿瘤体内血管树的每个分枝都是瘤细胞进入循环系统的潜在部位。

淋巴管也是癌细胞的进出口要道，但是肿瘤不会产生自己的淋巴网。因为淋巴管通常要排除细胞间多余的液体，所以肿瘤内缺少淋巴管可能会封闭脆弱的血管，夺取肿瘤块的一部分氧和营养物质而损伤肿瘤，对机体有利。肿瘤块内缺少淋巴管还意味着癌细胞只能在肿瘤细胞和宿主细胞间的界面处进入淋巴系统。

脱离原发部位的肿瘤通常在静脉和淋巴管循环里运行，直至阻塞毛细血管床或淋巴结，或者粘附到脉管的内衬上。转移的肿瘤细胞在形成继发肿瘤前大都要流经心脏，肺是多种肿瘤转移的共同器官，因为心脏在把血循环送至全身都要先通过肺部的毛细血管。由结肠癌产生的转移癌通常出现在肝里，因为肝要直接接受来自大肠的静脉血。而转移瘤发生在未预期的器官，则是因为肿瘤细胞未找到其存活的适宜条件，包括生长因子、趋化蛋白等因素。滞留在毛细血管或淋巴结里的肿瘤细胞多数会死亡。可能是由于循环中的机械性涡流或宿主的防御性攻击。但在8～24小时内，有极少数存活的肿瘤细胞开始侵入血管壁而最终留在循环系统里。

并非所有进入器官的肿瘤细胞都能存活和生长，只有那些开始繁殖的肿瘤细胞才有可能建立一个新的肿瘤群体。环境中的多种刺激因素刺激肿瘤的增殖，包括宿主产生的生长因子、激素和肿瘤细胞本身产生的生长因子。新形成的肿瘤体内形成血管提供营养保证肿瘤的继续繁殖。继发性肿瘤又可成为肿瘤细胞扩散的新发源地，因此转移的集群能自我转移，从而加速病情的恶化。

在70年代末，有人认为肿瘤扩散是一被动过程，即肿瘤细胞是由生长压力推入循环的，它们在循环中相互分离而扩散，但这种假说却不能解释良性肿瘤不能扩散的原因。以后的研究证明，肿瘤入侵是一个主动过程，恶性肿瘤大都是潜在的转移性肿瘤，它需要侵入其它组织。没有侵入特性的良性肿瘤和周围正常组织界限分明，而恶性肿瘤的界限则很难分辨。位于这种界限的肿瘤细胞活跃地脱离其原发性肿瘤块。发生在侵入前沿的错综复杂的生化活动包括来自肿瘤细胞和宿主两者的作用因素。

MHC与肿瘤转移

肿瘤细胞无论是定位生长还是体内转移，始终受免疫系统的监视。机体的免疫系统可对任何外来的具有明显的异己性抗原进行攻击，如细胞毒T细胞、杀伤细胞等能够杀伤具有异己抗原的细胞。虽然肿瘤来源于自身组织，但当其发生癌变时会产生独特的“肿瘤抗原”。即肿瘤细胞经历了由“自身”转变为“异己”抗原的过程。转移和非转移肿瘤的不同，可能是由于免疫活性细胞对其作为“异己”抗原识别的程度不同的缘故。组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）在人类又称为人类白细胞抗原复合物（human leukocyte antigen complex，HLA），机体的MHC分子是由MHC基因表达的糖蛋白，不同个体MHC的组成差异很大。人类的MHC基因分三个功能区：1区有A、B、C位点，主要编码HLA-Ⅰ类抗原，HLA-Ⅰ区的基因极易发生变异，至今已知A、B、C三个位点可演化出86种基因表型。Ⅱ区有三个位点DR、DP、DQ，编码HLA-Ⅱ类抗原。Ⅲ区由G位点组成其功能尚不清楚，可能与编码红细胞血型抗原、C3、C4等补体及B因子有关。越来越多的证据表明，MHC异常是肿瘤逃逸免疫监视主要原因之一。

　　最初研究MHC与肿瘤转移的关系是从研究小鼠的MHC开始的。已知小鼠MHC为H-2基因复合体，包括许多紧密连锁的基因位点，是一复杂的基因系统，位于第17对染色体短臂上。H-2的基因结构由K、I、S、G、D五个主要区域组成。每个基因位点均为复等位基因，H-2K和H-2D位点的复等位基因数各有20个以上，每个复等位因均为其显性，因而增加了表现型的多样化和H-2系统的多态性。

　　不同位点编码的抗原成分，根据其在组织细胞上的分布、结构及其功能等特征可分为三大类：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类抗原。Ⅰ类抗原与K、D区相关，主要分布在各种组织及有核细胞的胞膜上，在移植排异反应上起重要作用，在免疫应答中也是制约细胞毒性T细胞的抗原成分。Claman HN曾报道H-2D与免疫耐受有关，即不能对外来抗原产生免疫应答，而H-2K无该功能。据此，Peldman M等人曾推测，某一个体的MHC分子在其遗传性能方面可发生变异，H-2D在免疫识别方面发挥抑制效应，而与肿瘤抗原相关的H-2K则吸引杀伤细胞，对肿瘤细胞进行攻击。归属于H-2D识别的肿瘤抗原由于免疫抑制而被视而不见，“逃逸”免疫系统的攻击。因此肿瘤细胞表达H-2K和H-2D基因的程度不同，决定了其转移能力的大小。以后的实验也证明了这一观点。

　　由3LL肿瘤细胞（路易士肺癌）分化而来的两株小鼠瘤细胞：高转移的称为D122；完全不转移的一株称为A9。研究发现，D122细胞表面具有高密度的H-2D，但几乎没有H-2K存在。而在A9细胞表面H-2D和H-2K的表达量几乎相等。为观察杀伤细胞对两株瘤细胞的效应，Feldman等人进行了以下实验。将肿瘤细胞用X线照射，然后注射到基因图谱完全相同的小鼠体内，两周后收获其杀伤细胞并检测杀伤瘤细胞的效应。从转移瘤D122注射的小鼠体内获得的杀伤细胞，其免疫应答功能很弱；杀伤细胞的数量也少；相反，非转移瘤A9细胞株注射的小鼠可产生强的免疫应答，其杀伤细胞对A9和D122在体外均具有杀伤作用（后者的程度稍弱）。

　　事实上，具有转移潜能的肿瘤细胞表面H-2K和H-2D的比例比其单纯的密度更为关键。H-2D抗原复合体不是一简单无效免疫，而是抑制免疫应答。不同的干扰素IFN可影响不同的基因开启，如IFNα、β处理小鼠瘤细胞，开启H-2D基因的机率高于H-2K；IFNγ启动H-2K基因的机率高于H-2D，因此，IFNα、β处理的细胞H-2K/H-2D比率下降，A9和D122细胞转移的能力均被提高。IFNγ可增加H-2K/H-2D的比率，它处理的D122瘤细胞在小鼠体内形成的转移瘤要比未处理的小。

Plaksin用携带正常小鼠细胞H-2K基因的质粒为载体转染D122，将H-2K基因插入D122细胞核酸中去，使H-2K基因在该细胞中表达超过H-2D，H-2K/H-2D比率甚至超过A9细胞株。转染后的D122细胞接种至同源小鼠体内，发现接种部位有肿瘤生长，但肺转移瘤很小或者无肺转移。因此，通过改变肿瘤细胞的MHC分子可使具有高转移潜能的肿瘤变为非转移性肿瘤。

既然通过转染H-2K基因可使肿瘤的转移特性消失，那么是否可以通过转染细胞的免疫原性来刺激小鼠的免疫系统杀伤肿瘤呢？回答是肯定的。免疫系统攻击H-2K/H-2D高比率表达的转移瘤后，可使其仅有H-2K低表达。如果小鼠的免疫功能正常，那么即使肿瘤细胞表达H-2K的密度低，也容易被攻击杀伤。以下实验就是最好的证明。将H-2K转染的D122细胞株，用X线照射后消除其生长活性，保留免疫原性，然后接种免疫健康小鼠，对免疫的小鼠转种有转移潜能的D122细胞株，发现该小鼠未有肺转移瘤出现，而对照组未进行免疫的小鼠接种D122细胞株发现明显的肺转移瘤。另一对照用未转染D122细胞免疫小鼠，同样也发生接种D122后的肺转移瘤。另有实验从另一途径证明了以上实验，即先用转移瘤株种植小鼠，待形成原发瘤和肺转移瘤后，再用H-2K基因转染灭活后的D122免疫小鼠，发现肺转移瘤消失。但以上两实验却未能使接种的原发瘤消失。（图15-5）

　　MHC基因转染为我们阻断肿瘤转移提供了新的思路，一旦检测肿瘤生长后，如何阻断其转移呢？Plakin曾转种高转染株D122至健康小鼠，一周后种植部位出现原发肿瘤时，开始用H-2K转染的D122免疫该鼠，每周一次，三周后，肺转移瘤的量与未免疫的小鼠相比明显减少。从理论上讲应用该方法可以对人的肿瘤转移进行免疫治疗，为保证免疫细胞和治疗对象组织的相容性，最好采用肿瘤患者原发肿瘤细胞施行转染。

　　以上实验证明，MHC分子至少是决定肿瘤转移的一种因素，那么是否是唯一因素呢？当然不是，肿瘤转移还有其它多种因素参与，如肿瘤转移相关的癌基因等等。

　　现在较多倾向认为，肿瘤的转移是肿瘤细胞自身因素和体内以MHC为主的免疫倾向失平衡的结果，至于什么是肿瘤转移的决定因素尚有待于学术界的进一步探索，但由于影响肿瘤转移的因素很多，搞清其中任何一条途径并予以阻断，均可使转移受阻，将具有重大的临床价值。

月经周期影响肿瘤转移

加拿大科研人员在《自然》杂志上报告了他们的最新发现，小鼠的月经周期可能会对肿瘤的转移产生影响。研究发现，在小鼠孕激素水平较高时为其注射皮肤癌细胞，小鼠容易长出卵巢肿瘤，而在雌激素水平较高时注射肿瘤细胞的小鼠却不容易长肿瘤。
　　此前一些有关乳腺癌的研究也发现，在月经周期的某一阶段接受乳腺癌手术的妇女，更容易发生转移或复发。加拿大科学家的研究进一步提示，除乳腺癌外，其他肿瘤也可能在机体某个特定的时期更容易发生转移。年轻人的肿瘤
更是如此。
　　这项研究至少具有两点意义：其一，正如美国威斯康星大学的理查德·洛夫博士所说的，这项发现提示科学家，激素可能作用于组织，使游离的癌细胞种植和转移，进而形成继发性肿瘤。尽管目前还不明确到底雌激素和孕激素水平的变化是怎样引发继发性肿瘤的，科学家推测可能是激素的变化改变了卵巢的结构或是刺激了血管的生长，从而促进了癌细胞的转移和生长。
　　另一方面，如果雌、孕激素对肿瘤转移的作用能最终被确认，就可以帮助医生确定癌症手术的最佳时间。目前在美国，一项大型临床试验正在进行，研究人员将对乳腺癌患者手术前后血液里的激素水平进行测定。不少研究机构都对这项试验的结果拭目以待。

恶性肿瘤微转移的临床研究

　　河南洛阳洛阳东方医院孙宁,尤云峰综述,刘顺英审校
　　
　　1、微转移及其检测的意义

　　微转移(micrometastases,微残留)是指在各种机体组织,体液及细胞移植物中检测到的镜下及亚显微水平的肿瘤残留,是用常规临床病理学方法不能检出的,隐匿在原发灶以外组织的,非血液系统恶性肿瘤的转移.转移的发生与肿瘤患者的预后密切相关.目前最有效的预后指标如肿块大小,淋巴结状况,血管受侵情况及受体情况等,都不能准确判断是否会出现复发或远处转移,也不能精确判断出哪些患者将会从积极的术后治疗中受益.转移的肿瘤组织在非原发部位表达肿瘤相关基因和蛋白,并分泌到体液及周围组织中.所以转移肿瘤的标志物浓度往往比原发肿瘤要高,也就是说较高的肿瘤标志物浓度可提示转移肿瘤的存在并预示较差的结局,而较低的肿瘤标志物浓度常提示一个较长的无复发生存期和总生存期[''〕.准确判断有无转移及转移的范围,有助于进行准确的分期,指导临床治疗,提高肿瘤的治疗效果.研究表明,肿瘤细胞在淋巴结,外周血,骨髓和胸,腹腔中的微转移是导致转移和复发的主要原因.在转移的形成过程中,肿瘤细胞在到达远处器官之前必先在血液中循环,虽然并非所有循环中的癌细胞均能存活,但循环性癌细胞阳性与肿瘤患者的复发和不良预后密切相关.外周血作为肿瘤细胞转移的载体,是血行转移的必要条件,而骨髓因其独特的结构和血流特点.往往是肿瘤细胞血行转移最早到达并聚集成灶的组织,是血循环与间叶组织进行细胞交换的中间场所,因而外周血和骨髓微转移(bone marrow micrometastases IBMM)的临床研究已引起广泛关注.近年来,组织化学和分子生物学技术的迅速发展使得及时发现恶性肿瘤的微转移成为可能.

　　2、检测的方法

　　在常规的病理检查中,传统的苏木精一伊红染色和AB-PAS染色常常难以发现单个癌细胞,一小簇癌细胞构成的微小转移灶的病理检查阳性率也非常低,直接影响临床分期的准确性,预后预测以及辅助治疗的选择.现检测微转移常用的实验室技术源于免疫组织化学,免疫细胞化学和分子生物学.

　　2.1免疫荧光与免疫组化(immunohistochemical techuiques,IHC,免疫组织化学技术)该技术较早应用于临床,操作较简便,成本相对较低,基本原理是选用针对肿瘤细胞标志物的抗体,用显色剂标记,在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的成色反应,对组织切片,细胞涂片进行染色,以寻找组织,血液,淋巴结,骨髓中的肿瘤细胞.常规病理检查对淋巴结微转移易漏诊,连续切片法及IHC可降低漏诊率,提高TNM分期的准确性.但连续切片的工作量大,难以普及.而IHC检测敏感性可达10-''一10-6,检测标记物主要为组织特异性蛋白,包括细胞角蛋白家族(CK),组织多肤抗原(TPA),上皮特异性抗原(EPA)等.国内有人比较胃癌淋巴结单张切片细胞角蛋白免疫组化(CKIHC )染色与连续6张切片苏木精一伊红染色检查,结果表明前者优于后者,既减轻工作量,又提高了阳性检出率.IHC技术也存在着受体不统一,费时和结果易受干扰的缺点.有报道表明!''〕应用细胞角蛋白单抗法如CAMS. 2单抗法,AEI/AE3单抗法或二者联合标记检测肿瘤微转移具有较高的灵敏度,其敏感性几乎可与PCR技术媲美.近年来出现的自动细胞图像识别系统有助于提高检测速度和减少干扰.

　　2.2分子生物学方法与IHC相比,分子生物学方法具有更高的灵敏性.RT-PCR方法是通过扩增肿瘤细胞标志物基因mRNA的方法检测组织或血液存在的肿瘤细胞.由于肿瘤细胞转移潜能的获得首先要经过多种基因不可逆的突变,且这种突变在肿瘤细胞克隆中表达均一稳定,因此RT-PCR检测肿瘤基因标志物是目前认为最适于发现肿瘤早期转移的方法.RT-PCR法用于检测基因标志物,其灵敏度可达10一7一10一s.Klein等['';采用RT-PCR方法检测73例膀胧移行细胞癌患者尿液CK20基因的表达,诊断的敏感性达91.0%,特异性为67.0%.有学者采用巢式一PCR技术(nected-PCR),即通过设计内外2条引物进行2轮PCR扩增,可将敏感度再提高10一100倍,但随之而来的是假阳性率的迅速升高["7 o PCR技术方法用于检测基因的表达,所需样品少,省时,经济,但也有其不足,如外源基因污染,假基* 210009南京东南大学附属中大医院消化科万方数据临床肿瘤学杂志2004年4月第9卷第2期Chinese Clinical Oncology, Apr. 2004,Vol.9,No.2 209 因干扰,RNA的非法转录,引物设计不合理等可导致假阳性;而基因表达产物变异,mRNA降解,待检mRNA结构不完全,引物设计不合理及实验条件未优化,取材的局限等可导致假阴性.随着许多防范措施的形成,实验设计的完善,用这种分子扩增技术必会为检测肿瘤微转移提供更广阔的发展空间.

　　2.3其它方法
　　2.3.1放射免疫(radioimmunologicalization)选择特异针对肿瘤细胞表面抗原的抗体,标记放射性同位素,输人患者体内,根据显像结构可以准确地判断转移病灶的位置.另外,根据肿瘤原发部位的显像结果还可以判断疾病是否复发.该法不仅具有较高的灵敏度,而且有较高的特异性,但不一定适于所有肿瘤的检测.首先.放免定位要求表达于肿瘤细胞表面的癌组织,特异性肿瘤标志物;其次,要有针对这一抗原的特异性抗体,且这种抗体易于进行同位素标记.

　　2.3.2流式细胞术(Flow cytometry, FC )董强刚等{''〕建立了一种外周血肺癌细胞的流式细胞仪检测方法,可从105正常白细胞中特异性地检出1个肺癌细胞,并对154例NSCLC患者外周血进行了癌细胞检测,结果显示阳性率为28. 6% a流式细胞术虽然能检查到单个细胞,但亦受到肿瘤分化程度的影响,同时还有标本固定,贮存及研究人员间的差异等因素的干扰,限制了该技术的广泛应用.

　　2.3.3基因芯片技术近年来,有研究应用基因芯片技术应用于微转移的检测,在技术上又进了一步["〕.基因芯片也称cDNA芯片,是生物芯片最主要的一类,表现为.DNA或寡核昔酸片段的微小点阵形式,也称为微阵列(microarray) ,前者为预先合成后点样于载体,碱基序列可以是已知也可以未知,有交叉杂交(cross-hybridization)可能;后者以表面化学方法处理及衍生化基片表面,再利用组合化学原理安排各寡核昔酸位片,通过光导向平板技术制成芯片.检测时,待测RNA或DNA以荧光或同位素标记后,与排列成阵列基因片段杂交,通过激光扫描读出点阵的杂交信息,用电子计算机及相应软件包量分析.肿瘤是多基因变异累积的结果,每个肿瘤中异常基因组数量达10''一105,传统基因分析法一次仅能分析一个或几个基因,无法全面研究如此复杂的肿瘤基因作用机制及基因间的相互关系,而具备高通量,高效率,高自动化特点的基因芯片则适于肿瘤基因的表达研究.但目前基因芯片也有不足:cDNA片段间存在相同或类似序列,可能出现交叉杂交,分析结果有假阳性,假阴性可能;对样本RNA的纯度和量的要求很高,检测结果易受载体材料,操作和制作方法的影响而欠稳定,必须进行繁琐的标准化,分析结果往往要结合Northern印迹或PCR来验证等.

　　3微转移检测标志物的选择
　　肿瘤标志物包括传统的大分子标志物(主要是大分子蛋白质)和基因标志物,大分子蛋白质以抗体为基础进行
IHC或蛋白质印迹(Western blot)检测;基因标志物主要用RT-PCR检测.目前针对肿瘤检测的标志物主要有2类:
　　一是肿瘤特异性标志物,指肿瘤细胞所特有的抗原或基因,特点是特异性强,但大多数实体瘤缺乏特异性肿瘤标志物,因而临床上很难实际应用.二是组织特异性标志物,指肿瘤细胞的某种成分或表达产物在不同组织中有差异的分布,即通过检测某些上皮或肿瘤相关基因的表达,如CK, AFP,CEA,端粒酶等作为判断癌细胞存在的依据,特点是敏感性高,有一定的特异性,可以稳定地被检测到,易于临床上广泛应用,但特异性仍不够满意,容易出现假阳性,如上皮来源的癌细胞和某些分化早期的造血细胞均表达CK一19和端粒酶,表面抗体与前体细胞(成红细胞,幼红细胞,原始粒细胞)易出现交叉反应等.所以选择合适的标志物对提高微转移的检出率很有意义.下面就一些常见的肿瘤标志物作一
　　综述.
　　3.1细胞角蛋白(cytokeratins, CKs) CK起源于上皮细胞,是上皮细胞和上皮来源的恶性肿瘤细胞中间丝的组成成分,包括至少20种相关多肤的多基因家族,分为酸性细胞角蛋白(I T!,CK10-20)和碱性细胞角蛋白(II型,CK1 -9)两个亚家族,CK是上皮分化的最可靠标记物,对上皮组织的定性具有独特的价值.而血液,淋巴结,骨髓组织属于结缔组织,CK在这些组织中不表达,故CK系列被认为是检测循环癌细胞的敏感标记物.其中以CK家族中最小的成员CK
一19的表达最为特异,从已有资料看,表现出较高的灵敏度(90%一100%)和特异性(98%一100%).Aihara等〔'')应用
RT-PCR方法检测胰腺癌和胃癌患者外周血及术中门静脉血中CK一19 mRNA的表达,发现肿瘤分期越晚,血循环中微转移的阳性率也越高,提示检测外周血中的微转移癌有助于提高分期准确性,帮助判断预后,并证明CK一19 mRNA是诊断循环性肿瘤细胞很有价值的标志物.CK20是MOLL等1990年发现并分离的,分子量46, 000, DNA总长度为18kb,含8个外显子,7个内含子,其mRNA长1.75 kb, Moll等又于1992年制备出CK20的一系列单克隆抗体,为C K20的广泛应用奠定了基础.CK20有更严格的特异性上皮分布,主要分布于胃肠道勃膜上皮细胞,泌尿道伞状细胞,表皮Merk细胞,舌味蕾细胞上.在人类肿瘤中,不同型癌CK20的表达有较大差异.结肠癌,胃腺癌,卵巢粘液腺癌,泌尿道移行细胞癌,胆囊和胆管腺癌,胰管细胞癌中CK20阳性,而在肾细胞癌,小细胞肺癌,子宫内膜癌,乳腺癌中CK20阴,t.由于CK20具有不同于其它I型细胞角蛋白的特点,使CK20成为一种新的诊断标志物,且可通过目前的试验技术去除正常细胞的干扰.

　　3.2癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和癌胚抗原信使核糖核酸(carcinoembryonic antigen RNA, CEA mR-NA) CEA是一种胃肠道肿瘤细胞以及某些幼稚细胞合成的蛋白质,可被肿瘤细胞分泌于血液内和腹水内,检测CEA万方数据210对消化系统恶性肿瘤的特异性较高,常应用于消化系统肿瘤的辅助诊断及恶性腹水的鉴别诊断,各因素分析证明CEA作为一种预测胃肠道癌腹膜转移指标优于经典的肿瘤TNM分期及细胞学检测系统.但CEA指标阳性率较低,动态监测CEA变化对判断疗效和转归则有较好的应用价值.近年来,采用RT一PCR技术筛查肿瘤相关mRNA用于微转移的检测,显示出很好的特异性和高敏感性.CEA mRNA几乎只存在于某些肿瘤细胞内,细胞外不存在游离CEA mRNA,因此在血循环,骨髓,淋巴结及胸,腹水等内检测到CEA mR-NA,则提示发生了能表达CEA mRNA的肿瘤细胞的转
移[[8-to].徐惠锦,王剑锋等〔''",川对胃癌腹腔冲洗液进行CEA mRNA的RT一PCR检查,与腹腔液中CEA ( peritonealCEA, p-CEA)和腹腔冲洗液细胞学检查(peritoneal lavagecytology., PLC)比较,前者阳性表达率(55.8%)明显高于后二者(37.2%和32.6%),显示了较高的敏感性,且与胃癌浸润深度,浆膜受侵程度和类型相一致,与对照组比较亦显示较好的特异性.Yone mura等扛1z〕指出腹腔细胞学和RT -PCR检查结果独立地与腹腔复发有关,而灌洗液中CEA水平则无关,腹腔细胞学检查是最有意义的预测方法.联合应用CEA RT一PCR和细胞学方法可提高对腹腔复发的预测.Castaldo等用RT一PCR和dot-blot分析方法对外周血中CEA表达情况的研究显示,健康志愿者,有明确转移者,无明确转移者的肿瘤患者中,CEA阳性表达率分别是.(0/16),80%(8/10)和28.6(4/14),,显示了较好的特异性.Mori等检测55例消化道肿瘤及乳腺癌患者外周血CEA mRNA,结果对照组阴性,41例行根治术患者中11例(27%)阳性,已发现转移的14例中9例阳性,并认为多次采血癌细胞间断进人血循环可能提高阳性率.因此,及时发现外周静脉血微转移灶的存在,进行针对性的辅助化疗非常重要.

　　3.3血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growthfactor, VEGF)瘤内新生血管形成是肿瘤迅速增长,侵袭及转移的关键.VEGF是一种碱性可分泌的肝素结合蛋白,是比较重要和有特性的促进血管内皮及细胞生长的细胞因子,其编码基因位于6p21. 3,有8个外显子,由于mRNA不同的剪切形成,形成5种VEGF,其中以VEGF165最重要,其次为VEGF121,VEGF145,VEGFI89,而VEGF206非常少见.它能通过与受体作用,一方面促使微血管内皮细胞增殖,迁移,另一方面促进微血管通透性增加,被认为是血管新生的重要启动子.VEGF作为一种特异的内皮细胞有丝分裂原,调控肿瘤的血管形成,新生血管的结构和功能异常,也有利于肿瘤细胞逃逸导致发生转移,具有血管生成能力的肿瘤细胞更易在转移灶处存活和发展.通常采用ELISA法,免疫组化或RT一PCR方法等检测血清(或血浆)及癌组织中的VEGF,
VEGF受体或VEGF mRNA.研究发现,肿瘤患者的VEGF表达异常,比健康人明显升高,癌组织中的VEG F表达显著高于良性及正常组织.癌组织中VEG F表达阳性者的微血管密度(microvessel densitY, MVD)显著高于阴性者,而MVD计数与肿瘤大小和浸润深度密切相关,在多种人类肿瘤中,肿瘤类MVD被认为是肿瘤转移潜能的一个较可靠的预测指标,原发瘤内MVD高者肿瘤的转移率高["〕.许多文献报道``0,''5} , VEGF水平与肿瘤临床分期,局部侵袭深度,淋巴结转移及远处转移均有密切关系,高水平VEGF患者对化疗不敏感,复发率高,生存期短,生存率低.不少作者认为血清VEGF可成为预测复发,转移及预后的有价值的独立因素.但也有研究表明,单一VEGF成为预测预后指标是不足.肿瘤血管形成是一个多因素参与的复杂过程,VEGF与其他生物学指标有共同和相互作用.董强刚等研究发现,只有在血循环癌细胞阳性的患者,VEGF与癌细胞含量之间才存在相关性,而在癌细胞阴性患者中,VEGF含量高低似乎对其血道转移无影响,此研究提示癌细胞的血道转移可能受某些转移相关基因的控制,此类基因控制细胞增殖,凋亡及细胞外基质(extracellular Matrix, ECM)蛋白的水解等,其一旦失活(或表达),癌细胞就获得了转移的潜能,VEGF促使这类具有转移潜能的癌细胞加快进人血循环[''〕.

　　3.4基质金属蛋白酶( Matrix metalloproteinase, MMPs)MMPs是一类锌离子依赖的催化ECM降解的重要蛋白水解酶,MMPs家族至今已发现有20多种成员,分为胶原酶(MMP-1,8,13),基质溶解素(MMP-3,10,11),明胶酶(MMP-2,9),膜型金属蛋白酶(MT-MMP)及弹力蛋白酶(MMP-12 )等5类.MMPs在多种恶性肿瘤中表达增高,肿瘤的间质中也有表达,提示MMPs与肿瘤的侵袭,转移有关.MMPs破坏局部组织结构,促进肿瘤生长;破坏基底膜屏障,利于肿瘤转移;通过对ECM的改建,促进肿瘤新生血管形成.而金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinase,TIMP )则可抑制这个过程.体外实验证实MMP-2表达与肿瘤的转移表型有关,被认为是肿瘤远处转移的必需条件.MMP一能特异性降解明胶及胶原,在肿瘤细胞侵袭穿透基底膜的过程中起着重要的作用.Westerlund等[16〕采用免疫组化法研究发现MMP一表达与恶性肿瘤的复发密切相关,其中复发患者表达率为83%,表达MMP-2的患者较不表达者易复发(P<0.05).肿瘤间质中表达MMP一与转移有关,阳性表达者53%发生转移,且恶性肿瘤中MMP一表达与预后呈负相关.蔡威等["]用免疫组化,p法检测卵巢囊腺瘤及卵巢癌组织的MMP-2, MMP一及其组织抑制物TIMP-2的表达,结果提示三者在卵巢癌组织中阳性表达率明显高于卵巢囊腺瘤,与卵巢癌的临床分期,病理分级及有无淋巴结转移相关,MMP-2,MMP一蛋白高表达,可作为卵巢癌具有转移倾向的临床参考指标.

　　3.5其他癌转移标志物薪蛋白(MUC1)基因也是一种上皮组织特异性标志物,编码上皮组织细胞膜上粘蛋白的核心蛋白,在正常外周血,骨髓及淋巴结中无MUCl表达,若在这些非上皮组织中检测到MUCl,就提示癌组织的存在,可诊
万方数据211提供进一步侵袭和生长的信号.因此,检测CAMs对预测转移也具有重要的意义.

　　4结语
　　肿瘤转移是一个多因素,多阶段,多步骤的复杂过程,因此对肿瘤微转移的研究也是一项复杂的工程.这项工作还刚刚开始,有待深人开展,对进一步认识肿瘤,克服肿瘤必将提供有力的帮助.

肿瘤的持续生长和侵袭转移有赖于充足的微血管生成和血液供应，微血管的生成取决于以上所提及的各种正负调控因子的平衡。肿瘤细胞之间与基质细胞之间的“沟通”是通过包括各种生长因子、细胞因子、蛋白水解酶系统在内的复杂网络来实现的，这一过程的实现则是紧紧依赖于组织的微环境来实现的。因为未转移的肿瘤可以依靠手术、放疗来加以控制，所以针对肿瘤微血管生成而控制肿瘤转移将具有更重要的意义。针对肿瘤微血管生成而控制肿瘤转移的治疗策略，可以直接针对肿瘤组织的血管内皮细胞、基底膜、基质水解酶、胞外基质分子、生长因子及其受体等，从抗微血管生成来治疗肿瘤已经成为基础和临床研究的热点。随着人们对调控肿瘤微血管生成的分子机制及其与肿瘤侵袭和转移关系的深入了解，必将对设计和寻找有效的抗肿瘤转移药物起到巨大的推动作用，为攻克癌症提供新的思路和措施。

to snowy1860 血管生成与肿瘤转移在“系列一：内皮祖细胞和肿瘤”帖子有比较精彩的讨论。此外，miRNA与肿瘤的转移也有在“系列二:miRNA和肿瘤”专题中有涉及到。希望大家就目前这三个专题踊跃讨论，同时也可以接着这三个专题继续开新的帖子进行其他与肿瘤相关专题的讨论，争取现在每2周开一个专题。

谢谢楼主精彩的回帖。

恶性肿瘤的发生发展、转移播散是一个多阶段、多步骤和多因素参与的复杂过程。涉及到肿瘤细胞与肿瘤细胞,以及肿瘤细胞与宿主细胞之间的细胞黏附、细胞的运动、细胞外基质的降解和血管生成等过程。在这个过程中,存在许多促进和(或)抑制因子。胸腺素β4(Tβ4)是一种多功能的小分子多肽,它在免疫、细胞运动、血管生成、凋亡、创伤愈合和炎症等方面发挥重要作用。近年来,Tβ4与肿瘤的关系引起研究者的关注,发现Tβ4在已转移的瘤细胞中的含量较正常组织高

胸腺素β4(Tβ4)是一种具有多重生物学功能的小分子多肽,它是G-actin隐蔽蛋白.Tβ4同G-actin按1:1比例结合成G-肌动蛋白Tμβ4 复合体,维持细胞骨架的动态平衡.它在许多生理和病理活动中起重要作用:促进T细胞分化和成熟的作用;参与炎症过程,Tβ4对内皮细胞具有潜在趋化作用, 通过刺激内皮细胞迁移促进血管生成、创伤愈合;在神经发育、细胞凋亡中发挥一定的作用.此外,Tβ4的异常表达与肿瘤转移关系密切,Tβ4可能通过诱导肿瘤血管生成、增强肿瘤细胞的运动和调节细胞的增殖等方面影响肿瘤的转移.
想了解更多的有关Tβ4的报道，这里提供一些文献.

1.胸腺素β4与恶性肿瘤转移相关性研究进展 Advance in relationship between thymosin beta 4 and tumor metastasis<<肿瘤防治杂志 >>2005年16期周瑞 , 袁宏银 , 熊斌 , ZHOURui , YUAN Hong-yin , XIONG Bin
2.胸腺素β4和VEGF在大肠癌组织中的表达及其临床意义 Expression and clinical significance of mRNA expression of thymosin b4 and vascular endothelial growth factor [肿瘤 Tumor] 周瑞 , 袁宏银 , 熊斌 , 毛明 , ZHOU Rui , YUAN Hong-Yin , XIONG Bin , MAO Ming
3. 胸腺素β4真核表达载体的构建及其对血管内皮细胞增殖的影响 Construction of Thymosin Beta 4 Eukaryotic Expression Plasmid and Its Effects on Vascular Endothelial Cells [武汉大学学报（医学版） Medical Journal Wuhan University] 王新波 , 熊斌 , 周瑞 , 刘诗权
4胸腺素β4及胸腺素β10与非小细胞肺癌转移和预后关系 RELATIONSHIP BETWEEN EXPRESSIONS OF Tβ4, Tβ10 AND METASTASIS,PROGNOSIS OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER [中国组织化学与细胞化学杂志 Chinese Journal of Histochemistry and Cytochemistry] 侯萍 , 宋志国 , 李姝玉 , 李庆昌 , 王恩华 , 邱雪杉 , Hou Ping , Song Zhiguo , Li Shuyu , Li Qingchang , Wang Enhua , Qiu Xueshan
Genomic analysis of me-tastasis reveals an essentialrole for Rhoc 《NATURE》 Clark E A Lander E S Lander E S 2000 / 406 / 6795 P 532-535
- Structural requirements for thymosin beta 4 in its contact with actin.An NMR-analysis of thymosin beta 4 mutants in solution and correlation with their biologicalactivity 《European Journal of Biochemistry》 Simenel C Vandekerckhove Ampe C Vandekerckhove Ampe C 2000 / 267 / P 3530-3538
- 人胸腺肽β4基因的克隆表达及活性检测 《生物化学与生物物理学报》 陈妍柯 路凡 路凡 2002 / 34 / P 502-505
- Thymosin beta 4sulfoxide is an anti-inflammatory agent generated by monocytes in the presence of glucocorticoids 《NATURE MEDICINE》 Young J D MacLean A G MacLean A G 1999 / 5 / 12 P 1424-1427
- Differential expression of the human thymosin beta 4 gene in lymphocytes,macrophages,and granulocytes 《Journal of Immunology》 Gondo H White J W White J W 1987 / 139 / 11 P 3840-3848
- Modulation of cellular gene expression of HIV type 1 infection as determined by subtractive hybridization cloningown regulation of thymosin beta 4 in vitro and in vivo 《AIDS Research and Human Retroviruses》 Shahabuddin M Potash M J Potash M J 1994 / 10 / 11 P 1525-1530
- Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and modulates inflammatory mediators in vivo 《Exp Eye Res》 Sosne G Thai K Thai K 2001 / 72 / P 605-608
- Biochemical and antibacterial analysis of human wound and blister fluid 《European Journal of Biochemistry》 Frohm M Bergman AC Bergman AC 1996 / 237 / P 86-92
- Thymosin beta4 is releaseedfrom human blood platelets andattached by factor X Ⅲ a(transglutaminase) to fibrin and collagen 《Faseb journal》 Huff T Muller C S Muller C S 2002 / 16 / 07 P 691-696
- Matrigel inducesthymosin beta 4 gene in differrentiating endothelial cells 《Journal of Cell Science》 Grant D S Kibbey M C Kibbey M C 1995 / 108 / 12 P 3685-3694
- Thymosin beta4 stimulates directional migration ofhuman umbilical vein endothelial cells 《Faseb journal》 Malinda K M Kleinman H K Kleinman H K 1997 / 11 / 06 P 474-481
- Effect of thymosin peptides on the chickchorioallantoic membrane angiogenesis model 《Biochim and Biophysica Acta》 Koutrafouri V Avgoustakis K Avgoustakis K 2001 / 1568 / P 60-66
- Disruption of angiogenesis by PEX,a noncatalytic metalloproteinase fragment with integrin binding activity 《Ce11》 Brooks P Schalscha T L Schalscha T L 1998 / 92 / P 391-400
- Hepatocyte growth factor upregulares thymosin beta 4 in human umbilical vein endothelial cell 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 Oh I S Jahng K Y Jahng K Y 2002 / 296 / 02 P 401-405
- Thymosin beta4 and Fx,anactin-sequestering peptide,are indistinguishable 《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 Safer D Nachmias V T Nachmias V T 1991 / 266 / 07 P 4029-4032
- Nuclear localisation of the G-actin sequestering peptide thymosin { beta} 4 《Journal of Cell Science》 Huff T Otto A M Otto A M 2004 / 117 / P 5333-5341
- Interactions of beta-thymosins,thymosin beta 4-sulfoxide,and N-terminally truncated thymosin beta 4 with actin studied by equilibrium centrifugation,chemical cross-linking and viscometry 《European Journal of Biochemistry》 Huff T Hannappel E Hannappel E 1995 / 230 / P 650-657
- Interaction of G-actinwith thymosin beta 4 and itsvariants thymosin beta 9 and thymosin beta met9 《Journal of Muscle Research and Cell Motility》 JEAN C Blanchoin L Blanchoin L 1994 / 15 / 03 P 278-286
- Oxidationand reduction of thymosin beta 4 and its influence on the interaction with G-actin studied by reverse phase HPL Cand postcolumn derivatizationwith fluorescamine 《Analytica Chimica Acta》 Huff T 1997 / 352 / 1-3 P 249-255
- G to F-actin modulation by a single aminoacid substitution in the actin bind ing site of actobindinand thymosin beta4 《EMBO Journal》 Vancompernolle K Huet C Huet C 1992 / 11 / P 4739-4746
- Conformation of thy mosin beta 4 in water determined by NMR spectroscopy 《European Journal of Biochemistry》 Czisch M Horger S Horger S 1993 / 218 / P 335-344
- Solution conformation of thymosin beta 4:a nuclear magnetic resonance and simulated annealing study 《Biochemistry》 Zarbock J Hann-appel E Hann-appel E 1990 / 29 / 34 P 7814-7821
- The actin binding site of thymosin beta 4 mapped by mutational analysis 《EMBO Journal》 Van M Goethals M Goethals M 1996 / 15 / P 201-210
- C-terminal truncation of thymosin beta 10 by an intra cellular protease and its influence on the interaction with G-actin studied by ultrafiltration 《FEBS Letters》 Huff T Hannappel E Hannappel E 1997 / 414 / P 39-44
- C-terminal variations in betathymosin family members specify functional differentces in actin-binding properties 《Journal of Cellular Biochemistry》 Eadie J S Allen P G Allen P G 2000 / 77 / 02 P 277-287
- Increasing intracellular concentrations of thymosinbeta 4 in PtK2 cells:effectson stress fibers,cytokinesis,and cell spreading 《Cell Motility and the Cytoskeleton》 Sanger J M Safer D Safer D 1995 / 31 / P 307-322
- Effects of thymosin beta 4 and thymosin beta 10 on actin structures in living cells 《Cell Motility and the Cytoskeleton》 Yu F X Morrison-Bogorad M Morrison-Bogorad M 1994 / 27 / P 13-25
- Developmental regulation of beta-thymosins in the rat central nervous system 《Journal of Neurochemistry》 Lugo D I Hall A K Hall A K 1991 / 56 / P 457-461
- Developmental characterization of thymosin beta 4 and beta 10 expressionin en riched neuronal culturesfrom rat cerebella 《Journal of Neurochemistry》 Voisin P J Morrison-Bogorad M Morrison-Bogorad M 1995 / 64 / 01 P 109-120
- Expressionof thymosin beta 4 messenger RNA in normal and kainite-treated rat forebrain 《NEUROSCIENCE》 Carpintero P DiazRegueira S DiazRegueira S 1999 / 90 / 04 P 1433-1444
- Thymosin is requiredfor axonal tract formation in developing zebrafish brain Roth L W A Bonnet A Bonnet A / / P
- Biochemical and antibacterial analysis of human wound and blister fluid 《European Journal of Biochemistry》 Frohm M Bergman A C Bergman A C 1996 / 237 / P 86-92
- Molecular interactions between G-actin,DNase I and the beta-thymosins in apoptosis:a hypothesis 《Medical Hypotheses》 Hall A K 1994 / 43 / 03 P 125-131
- Decreased thymosin beta4 in apoptosis induced by a variety of antitumor drugs 《Biochemical Pharmacology》 Iguchi K Hirano K Hirano K 1999 / 57 / 10 P 1105-1111
- Increasedresistance to apoptosis in cells overexpressing thymosinbeta 4:a role for focal adhesion kinase pp125FAK 《Cell adhesion and communication》 Niu M 2000 / 7 / P 311-320
- Thymosin beta4 inhibits corneal epithelial cell apoptosis after ethanol exposure in vitro 《Investigative Ophthalmology & Visual Science》 Sosne G Kurpakus-Wheater M Kurpakus-Wheater M 2004 / 45 / 04 P 1095-100
- Reduction of thymosin β4 and actin in HL60 cells duringapoptosis is preceded by adecrease of their mRNAs 《Molecular and Cellular Biochemistry》 Müller C S G Hannappel E Hannappel E 2003 / 250 / 1-2 P 179-188
- Thymosin-beta4 regulates motility and metastasis of malignant mouse fibrosarcoma cells 《AMERICAN Journal OF PATHOLOGY》 Kobayashi T Fujii N Fujii N 2002 / 160 / 03 P 869-882
- MALAT-1,a novel noncodingRNA,and Thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small celllung cancer 《Oncogene》 Ji P Wang W Wang W 2003 / 22 / 39 P 6087-6097
- Role of thymosin beta4 in tumor metastasis and angiogenesis 《Journal of the National Cancer Institute》 Cha H J Kleinman H K Kleinman H K 2003 / 95 / 22 P 1674-1680
- β-Thymosins,small acidicpeptides with multiple functions 《International Journal of Biochemistry and Cell Biology》 Huff T Otto A M Otto A M 2001 / 33 / P 205-220
- The actin binding site on Thymosin beta 4 promotes angiogenesis 《Faseb journal》 Philp D Gho YS Gho YS 2003 / 17 / 12 P 2103-2105
- Overexpression of the thymosin beta-4 gene is associated with malignant progression of SW480 colon cancer cells 《Oncogene》 WANG W S Hsiao H L Hsiao H L 2003 / 22 / 21 P 3297-3306
- Nuclear actin-related proteins in chromatinremodeling 《ANNUAL REVIEW OF BIOCHEMISTRY》 Olave I A Crabtree G R Crabtree G R 2002 / 71 / P 755-781
- Lack of cell surface Fas/Apo2 1 expression in pulmonary adenocarcinomas 《Journal of Clinical Investigation》 NAMBU Y Hamstra D Hamstra D 1998 / 101 / 05 P 1102-1110
- Overexpression of the thymosin beta-4 gene is associated with increased invasion of SW480 colon carcinoma cells and the distant metastasis of human colorectalcarcinoma 《Oncogene》 WANG W S Hsiao H L Hsiao H L 2004 / 23 / 39 P 6666-6671
- Thymosin beta 4 expression is correlated with metastatic capacity of colorectal carcinomas 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 Yamamoto T Kitajima M Kitajima M 1993 / 193 / 02 P 706-710
- Use of ProteinChip arraysurface enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry(SELDI-TOF MS) to identify thymosin beta 4,a differential-ly secreted protein from lymp hoblastoid cell lines 《Journal of the American Society for Mass Spectrometry》 DIAMOND D L Gaiger A Gaiger A 2003 / 14 / 07 P 760-765

胸腺素β4(Tβ4)是一种具有多重生物学功能的小分子多肽,它是G-actin隐蔽蛋白.Tβ4同G-actin按1:1比例结合成G-肌动蛋白Tμβ4 复合体,维持细胞骨架的动态平衡.它在许多生理和病理活动中起重要作用:促进T细胞分化和成熟的作用;参与炎症过程,Tβ4对内皮细胞具有潜在趋化作用, 通过刺激内皮细胞迁移促进血管生成、创伤愈合;在神经发育、细胞凋亡中发挥一定的作用.此外,Tβ4的异常表达与肿瘤转移关系密切,Tβ4可能通过诱导肿瘤血管生成、增强肿瘤细胞的运动和调节细胞的增殖等方面影响肿瘤的转移.
想了解更多的有关Tβ4的报道，这里提供一些文献.

1.胸腺素β4与恶性肿瘤转移相关性研究进展 Advance in relationship between thymosin beta 4 and tumor metastasis<<肿瘤防治杂志 >>2005年16期周瑞 , 袁宏银 , 熊斌 , ZHOURui , YUAN Hong-yin , XIONG Bin
2.胸腺素β4和VEGF在大肠癌组织中的表达及其临床意义 Expression and clinical significance of mRNA expression of thymosin b4 and vascular endothelial growth factor [肿瘤 Tumor] 周瑞 , 袁宏银 , 熊斌 , 毛明 , ZHOU Rui , YUAN Hong-Yin , XIONG Bin , MAO Ming
3. 胸腺素β4真核表达载体的构建及其对血管内皮细胞增殖的影响 Construction of Thymosin Beta 4 Eukaryotic Expression Plasmid and Its Effects on Vascular Endothelial Cells [武汉大学学报（医学版） Medical Journal Wuhan University] 王新波 , 熊斌 , 周瑞 , 刘诗权
4胸腺素β4及胸腺素β10与非小细胞肺癌转移和预后关系 RELATIONSHIP BETWEEN EXPRESSIONS OF Tβ4, Tβ10 AND METASTASIS,PROGNOSIS OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER [中国组织化学与细胞化学杂志 Chinese Journal of Histochemistry and Cytochemistry] 侯萍 , 宋志国 , 李姝玉 , 李庆昌 , 王恩华 , 邱雪杉 , Hou Ping , Song Zhiguo , Li Shuyu , Li Qingchang , Wang Enhua , Qiu Xueshan
Genomic analysis of me-tastasis reveals an essentialrole for Rhoc 《NATURE》 Clark E A Lander E S Lander E S 2000 / 406 / 6795 P 532-535
- Structural requirements for thymosin beta 4 in its contact with actin.An NMR-analysis of thymosin beta 4 mutants in solution and correlation with their biologicalactivity 《European Journal of Biochemistry》 Simenel C Vandekerckhove Ampe C Vandekerckhove Ampe C 2000 / 267 / P 3530-3538
- 人胸腺肽β4基因的克隆表达及活性检测 《生物化学与生物物理学报》 陈妍柯 路凡 路凡 2002 / 34 / P 502-505
- Thymosin beta 4sulfoxide is an anti-inflammatory agent generated by monocytes in the presence of glucocorticoids 《NATURE MEDICINE》 Young J D MacLean A G MacLean A G 1999 / 5 / 12 P 1424-1427
- Differential expression of the human thymosin beta 4 gene in lymphocytes,macrophages,and granulocytes 《Journal of Immunology》 Gondo H White J W White J W 1987 / 139 / 11 P 3840-3848
- Modulation of cellular gene expression of HIV type 1 infection as determined by subtractive hybridization cloningown regulation of thymosin beta 4 in vitro and in vivo 《AIDS Research and Human Retroviruses》 Shahabuddin M Potash M J Potash M J 1994 / 10 / 11 P 1525-1530
- Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and modulates inflammatory mediators in vivo 《Exp Eye Res》 Sosne G Thai K Thai K 2001 / 72 / P 605-608
- Biochemical and antibacterial analysis of human wound and blister fluid 《European Journal of Biochemistry》 Frohm M Bergman AC Bergman AC 1996 / 237 / P 86-92
- Thymosin beta4 is releaseedfrom human blood platelets andattached by factor X Ⅲ a(transglutaminase) to fibrin and collagen 《Faseb journal》 Huff T Muller C S Muller C S 2002 / 16 / 07 P 691-696
- Matrigel inducesthymosin beta 4 gene in differrentiating endothelial cells 《Journal of Cell Science》 Grant D S Kibbey M C Kibbey M C 1995 / 108 / 12 P 3685-3694
- Thymosin beta4 stimulates directional migration ofhuman umbilical vein endothelial cells 《Faseb journal》 Malinda K M Kleinman H K Kleinman H K 1997 / 11 / 06 P 474-481
- Effect of thymosin peptides on the chickchorioallantoic membrane angiogenesis model 《Biochim and Biophysica Acta》 Koutrafouri V Avgoustakis K Avgoustakis K 2001 / 1568 / P 60-66
- Disruption of angiogenesis by PEX,a noncatalytic metalloproteinase fragment with integrin binding activity 《Ce11》 Brooks P Schalscha T L Schalscha T L 1998 / 92 / P 391-400
- Hepatocyte growth factor upregulares thymosin beta 4 in human umbilical vein endothelial cell 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 Oh I S Jahng K Y Jahng K Y 2002 / 296 / 02 P 401-405
- Thymosin beta4 and Fx,anactin-sequestering peptide,are indistinguishable 《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 Safer D Nachmias V T Nachmias V T 1991 / 266 / 07 P 4029-4032
- Nuclear localisation of the G-actin sequestering peptide thymosin { beta} 4 《Journal of Cell Science》 Huff T Otto A M Otto A M 2004 / 117 / P 5333-5341
- Interactions of beta-thymosins,thymosin beta 4-sulfoxide,and N-terminally truncated thymosin beta 4 with actin studied by equilibrium centrifugation,chemical cross-linking and viscometry 《European Journal of Biochemistry》 Huff T Hannappel E Hannappel E 1995 / 230 / P 650-657
- Interaction of G-actinwith thymosin beta 4 and itsvariants thymosin beta 9 and thymosin beta met9 《Journal of Muscle Research and Cell Motility》 JEAN C Blanchoin L Blanchoin L 1994 / 15 / 03 P 278-286
- Oxidationand reduction of thymosin beta 4 and its influence on the interaction with G-actin studied by reverse phase HPL Cand postcolumn derivatizationwith fluorescamine 《Analytica Chimica Acta》 Huff T 1997 / 352 / 1-3 P 249-255
- G to F-actin modulation by a single aminoacid substitution in the actin bind ing site of actobindinand thymosin beta4 《EMBO Journal》 Vancompernolle K Huet C Huet C 1992 / 11 / P 4739-4746
- Conformation of thy mosin beta 4 in water determined by NMR spectroscopy 《European Journal of Biochemistry》 Czisch M Horger S Horger S 1993 / 218 / P 335-344
- Solution conformation of thymosin beta 4:a nuclear magnetic resonance and simulated annealing study 《Biochemistry》 Zarbock J Hann-appel E Hann-appel E 1990 / 29 / 34 P 7814-7821
- The actin binding site of thymosin beta 4 mapped by mutational analysis 《EMBO Journal》 Van M Goethals M Goethals M 1996 / 15 / P 201-210
- C-terminal truncation of thymosin beta 10 by an intra cellular protease and its influence on the interaction with G-actin studied by ultrafiltration 《FEBS Letters》 Huff T Hannappel E Hannappel E 1997 / 414 / P 39-44
- C-terminal variations in betathymosin family members specify functional differentces in actin-binding properties 《Journal of Cellular Biochemistry》 Eadie J S Allen P G Allen P G 2000 / 77 / 02 P 277-287
- Increasing intracellular concentrations of thymosinbeta 4 in PtK2 cells:effectson stress fibers,cytokinesis,and cell spreading 《Cell Motility and the Cytoskeleton》 Sanger J M Safer D Safer D 1995 / 31 / P 307-322
- Effects of thymosin beta 4 and thymosin beta 10 on actin structures in living cells 《Cell Motility and the Cytoskeleton》 Yu F X Morrison-Bogorad M Morrison-Bogorad M 1994 / 27 / P 13-25
- Developmental regulation of beta-thymosins in the rat central nervous system 《Journal of Neurochemistry》 Lugo D I Hall A K Hall A K 1991 / 56 / P 457-461
- Developmental characterization of thymosin beta 4 and beta 10 expressionin en riched neuronal culturesfrom rat cerebella 《Journal of Neurochemistry》 Voisin P J Morrison-Bogorad M Morrison-Bogorad M 1995 / 64 / 01 P 109-120
- Expressionof thymosin beta 4 messenger RNA in normal and kainite-treated rat forebrain 《NEUROSCIENCE》 Carpintero P DiazRegueira S DiazRegueira S 1999 / 90 / 04 P 1433-1444
- Thymosin is requiredfor axonal tract formation in developing zebrafish brain Roth L W A Bonnet A Bonnet A / / P
- Biochemical and antibacterial analysis of human wound and blister fluid 《European Journal of Biochemistry》 Frohm M Bergman A C Bergman A C 1996 / 237 / P 86-92
- Molecular interactions between G-actin,DNase I and the beta-thymosins in apoptosis:a hypothesis 《Medical Hypotheses》 Hall A K 1994 / 43 / 03 P 125-131
- Decreased thymosin beta4 in apoptosis induced by a variety of antitumor drugs 《Biochemical Pharmacology》 Iguchi K Hirano K Hirano K 1999 / 57 / 10 P 1105-1111
- Increasedresistance to apoptosis in cells overexpressing thymosinbeta 4:a role for focal adhesion kinase pp125FAK 《Cell adhesion and communication》 Niu M 2000 / 7 / P 311-320
- Thymosin beta4 inhibits corneal epithelial cell apoptosis after ethanol exposure in vitro 《Investigative Ophthalmology & Visual Science》 Sosne G Kurpakus-Wheater M Kurpakus-Wheater M 2004 / 45 / 04 P 1095-100
- Reduction of thymosin β4 and actin in HL60 cells duringapoptosis is preceded by adecrease of their mRNAs 《Molecular and Cellular Biochemistry》 Müller C S G Hannappel E Hannappel E 2003 / 250 / 1-2 P 179-188
- Thymosin-beta4 regulates motility and metastasis of malignant mouse fibrosarcoma cells 《AMERICAN Journal OF PATHOLOGY》 Kobayashi T Fujii N Fujii N 2002 / 160 / 03 P 869-882
- MALAT-1,a novel noncodingRNA,and Thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small celllung cancer 《Oncogene》 Ji P Wang W Wang W 2003 / 22 / 39 P 6087-6097
- Role of thymosin beta4 in tumor metastasis and angiogenesis 《Journal of the National Cancer Institute》 Cha H J Kleinman H K Kleinman H K 2003 / 95 / 22 P 1674-1680
- β-Thymosins,small acidicpeptides with multiple functions 《International Journal of Biochemistry and Cell Biology》 Huff T Otto A M Otto A M 2001 / 33 / P 205-220
- The actin binding site on Thymosin beta 4 promotes angiogenesis 《Faseb journal》 Philp D Gho YS Gho YS 2003 / 17 / 12 P 2103-2105
- Overexpression of the thymosin beta-4 gene is associated with malignant progression of SW480 colon cancer cells 《Oncogene》 WANG W S Hsiao H L Hsiao H L 2003 / 22 / 21 P 3297-3306
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- Lack of cell surface Fas/Apo2 1 expression in pulmonary adenocarcinomas 《Journal of Clinical Investigation》 NAMBU Y Hamstra D Hamstra D 1998 / 101 / 05 P 1102-1110
- Overexpression of the thymosin beta-4 gene is associated with increased invasion of SW480 colon carcinoma cells and the distant metastasis of human colorectalcarcinoma 《Oncogene》 WANG W S Hsiao H L Hsiao H L 2004 / 23 / 39 P 6666-6671
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